Хрящ.

   Здоровая хрящевая ткань является залогом правильной закладки костной ткани и нормального функционирования опорно-двигательного аппарата. Хрящ — это прочный и эластичный тип соединительной ткани в теле позвоночных животных.  Соединительная ткань необходима для полноценного функционирования физических функций тела. Разные типы соединительной ткани очень отличаются по функциям: костная ткань обеспечивает структурную опору для всех органов, жировая ткань несет функцию теплоизоляции и запасания телом энергии, а кровь является соединительной тканью, на которой лежат функции обеспечения клеточного дыхания, обмена питательными веществами и отходами жизнедеятельности клеток. Хрящевая ткань, являясь еще одним типом соединительной ткани, вместе с костной и мышечной тканями обеспечивает структурную поддержку организма. В то время, как костная ткань жесткая и не эластичная, а мышечная ткань мягкая и способная к растяжению, хрящевая ткань находится по своим физическим характеристикам в промежуточном диапазоне между мышцами и костями. Поэтому хрящ используется организмом в местах, где требуется жесткая структурная ткань, но также способная к обратимой деформации. Во взрослом организме хрящ встречается в суставах, ушах и носе, а также в форме дисков между позвонками. [1]

Соединительная ткань и внеклеточный матрикс.

Соединительная ткань состоит из внеклеточного матрикса, в толще которого встречаются отдельные клеточные элементы. Внеклеточный матрикс — это трехмерная структура, состоящая из внеклеточных макромолекул, таких как коллаген, ферменты и гликопротеины, структурно и биохимически поддерживающая окружающие клетки. [2] В организмах животных внеклеточный матрикс представлен межтканевым матриксом и базальной мембраной. Межтканевой матрикс располагается между различными типами клеток, полисахаридные гели и волокна белковой природы выстилают пространство между клетками и служат буфером против физического стресса, воздействующего на матрикс. Базальные мембраны — это листоподобные отложения межклеточного матрикса, на которых располагаются слои различных форм эпителия. Все виды соединительных тканей содержат в себе определенные формы межклеточных матриксов: коллагеновые волокна и минералы составляют внеклеточный матрикс костной ткани, эластин и коллаген в геле из протеогликанов формируют хрящ. [3] Внеклеточный матрикс, в силу разнородности его форм, имеет большое количество различных функций в организме. Примерами могут служить: функция разделения тканей, поддержания органов, механической защиты, барьерная функция защиты от патогенов. Внеклеточный матрикс регулирует динамическое поведение окружающих клеток, а также содержит ряд сигнальных молекул и ростовых факторов. [4] Формирование внеклеточного матрикса — это процесс первостепенной важности для таких активностей организма как рост и исцеление повреждений.  Современные модели также показывают, что здоровье внеклеточного матрикса является важнейшим фактором влияющим на онкологию, поскольку полноценное формирование метастаз предполагает локальное ферментативное разрушение матрикса.[5]

Жесткость или эластичность внеклеточного матрикса — это важные факторы в механизмах клеточных миграций, экспрессии генов, дифференциации клеток. Клетки активно реагируют на плотность и жесткость матрикса, предпочтительно мигрируя по направлениям менее эластичного матрикса. Изменения эластичности также вызывают коррелирующие изменения в экспрессии генов клеток, контактирующих с матриксом, что согласно исследованиям, само по себе, возможно, влияет на патогенез и онкологию у животных. [6]

Хондроциты.

Клетки, производящие внеклеточный матрикс хряща, называются хондробластами. Хондробласты, оказавшиеся заключенными в толщу экстраклеточного матрикса, становятся хондроцитами. Хондроциты находятся в полостях, называемых лакунами. Число хондроцитов в хряще определяет эластические характеристики хрящевой ткани. Хрящевая ткань в организме позвоночных животных разделяется на три типа, основываясь на соотношении в них основных компонентов хряща. Этими типами являются гиалиновый хрящ, эластичный хрящ и волокнистый хрящ. [7]

Эластичный хрящ является самым гибким типом хряща и, соответственно, содержит наибольшее количество хондроцитов. Эластичный хрящ составляет структурную основу ушной раковины.

Гиалиновый хрящ — это тип хряща, являющийся промежуточным по характеристикам жесткости, прочности и эластичности. Соответственно, он имеет среднее содержание хондроцитов среди трех типов. Этот тип встречается в большинстве суставов, в хряще носа и в структуре ребер.Волокнистый хрящ – это хрящ с наименьшим числом хондроцитов в ткани, что делает его наименее гибким. Из этого типа хряща состоят межпозвоночные диски и мениск коленного сустава.

В отличие от большинства тканей, хрящевая ткань не иннервирована и не содержит кровеносных сосудов и лимфатических структур. Только небольшое количество хондроцитов – клеточных элементов хряща присутствует в сплошной массе внеклеточного матрикса, составляющего хрящ, и они занимают всего порядка 1-5% от объема ткани. Хондроциты непосредственно отвечают за поддержание состава и композицию внеклеточного матрикса. Внеклеточный матрикс, который они производят и поддерживают, состоит в основном из волокон коллагена и эластина, расположенных в  сплошном субстрате из протеогликанов.

Компоненты хряща.

Гиалиновый хрящ, находящийся в суставах, характеризуется высокими показателями эластичности и устойчивости к давлению. Морфология хряща тесно завязана на генетические факторы. [8]. Хрящ состоит из четырех различающихся зон: поверхностная зона, промежуточная зона, радиальная зона и зона кальцифицированного хряща  [9]. Коллагеновая сеть хряща суставов состоит, в основном, из волокон коллагена типа II. Коллагеновые волокна играют важную роль в ответной реакции на растяжение сустава. Молекулы протеогликанов вплетаются в коллагеновую сеть. Негативный заряд протеогликанов позволяет удерживать в хряще большое количество воды. Водный состав хряща вносит большой вклад в характеристики прочности и эластичности хрящевой ткани, а также обеспечивает смазку сустава.

Протеогликаны в хряще, в основном, представлены крупными мультимолекулярными комплексами, состоящими из центральной молекулы гиалуроновой кислоты с прикрепленными к ней молекулами аггрекана. В свою очередь, аггрекан представляет собой высокомолекулярный протеогликан с белковой сердцевиной, к которой прикрепляются молекулы хондроитин сульфата и кератин сульфата.

Глюкозамин является важным элементом в цепи синтеза многих из этих протеогликанов, также требующих гиалуроновую кислоту, гепаран-сульфат и кератин сульфат. Производство организмом глюкозамина является лимитирующим фактором при синтезе протеогликанов хряща.

Способность хряща к регенерации и адаптации под механические изменения очень ограничена. Предполагается, что подобная неспособность к адаптации связана с неспособностью восстановления механических и других повреждений хряща.  [10] Одной из причин этого является отсутствие кровеносных сосудов в хрящевой ткани, что затрудняет миграцию клеток-предшественников к поврежденным зонам. In vivo модели на кроликах и козах демонстрируют, что повреждения хряща меньше 3 мм в диаметре могут быть восстановлены, в то время как дефекты более 6 мм в диаметре редко восстанавливаются и приводят к прогрессирующей дегенерации. [11] В силу отсутствия кровеносных сосудов, хондроциты в толще хрящевой ткани получают питательные вещества только по механизму диффузии из окружающей ткани. Тем самым, для нормального построения внеклеточного матрикса хряща, хрящевая ткань должна содержать большое количество базовых компонентов. Густая синовиальная жидкость, заполняющая полости сосудов,  состоит из гиалуроновой кислоты, любрицина (большой водорастворимый гликопротеин), глюкозы и воды, она синтезируется синовиальной мембраной.

Как показано выше, глюкозамин, гиалуроновая кислота и хондроитин сульфат являются важными естественными компонентами хряща и синовиальной жидкости. Они могут производятся организмом, но также могут поступать с пищей. Дополнение диеты подобными базовыми компонентами, может иметь положительный эффект, особенно в ситуациях нарушения баланса между катаболическими и анаболическими процессами, таких как остеоартрит. В ситуациях прогрессирующего остеоартрита, хондроциты не способны компенсировать потерю волокон коллагена типа II и протеогликанов. [12] Многими in vitro и in vivo исследованиями было показано, что прием базовых компонентов хряща с пищей способен модифицировать, стабилизировать, замедлить или даже обратить патологии хряща, такие как остеоартрит.

Глюкозамин.

Глюкозамин, 2-амино-деокси-D-глюкоза (C6H13NO5) – это аминомоносахарид. Он производится из глюкозы в большинстве тканей позвоночных животных, и в наибольших объемах накапливается в соединительной ткани и хряще. Также глюкозамин является важным компонентом хитина – структурного полимера экзоскелета членистоногих и клеточных стенок грибов. Это субстрат, необходимый для синтеза гликопротеинов и глюкозоаминогликанов. В контексте хрящевой ткани, глюкозамин наиболее важен в синтезе гиалуроновой кислоты, хондроитин сульфата а также кератин сульфата, которые являются самыми важными компонентами вещества хряща, наряду с колагеновыми волокнами.  [13] Продукция глюкозамина в организме — это лимитирующая ступень в синтезе глюкопротеидов хряща, дополнение питания источниками глюкозамина способно помочь организму выйти за пределы ограничений накладываемых собственной скоростью синтеза глюкозамина. В силу своей фундаментальной роли в производстве синовиальной жидкости и материала хряща, эффекты употребления глюкозамина, в основном в форме глюкозамин сульфата (GlcN·S)  или глюкозамин гидрохлорида (GlcN·HCl), были широко изучены клиническими исследованиями, особенно в случаях патологий, вызванных остеоартритом. [14],[15]

В желудке позвоночных GlcN·HCl полностью разлагается до глюкозамина и HCl, а GlcN·S, реагируя с желудочным соком, образует глюкозамин, HCl, сульфат натрия и серную кислоту. [16].

Было показано, что уровень свободного глюкозамина в синоидальной жидкости повышается после приема препаратов, и поддерживается повышенным более 12 часов после приема у большинства животных. [17] Это контрастирует с моделями In Vitro, в которых уровни глюкозамина снижаются менее, чем через 6 часов после обработки. In vitro исследования на изолированных хондроцитах или фрагментах хряща здоровых субъектов и субъектов, страдающих от остеоартрита, дают достаточно свидетельств, чтобы сделать заключение о механизмах, через которые глюкозамин поддерживает здоровье суставов. Было показано, что глюкозамин улучшает продукцию компонентов внеклеточного матрикса хряща, таких, как аггрекан и даже коллаген II. [18]. Глюкозамин улучшает естественный синтез гиалуроновой кислоты в образцах синовиальных эксплантов. [19]. Также эксперименты показали, что высокие уровни глюкозамина подавляют дегенерацию волокон коллагена хондроцитами за счет ингибирования реакций липооксидации и окисления протеинов. [20]. MMP (matrix metalloproteinases – металлпротеиназы матрикса) и аггреканазы – это основные ферменты разрушения структурных элементов в хряще. Эти ферменты отвечают за специфическое разрушение интерглобулярного домена молекулы аггрекана, что приводит к потере ее функционала. [21]. Глюкозамин способен к ингибированию синтеза MMP, а следовательно и последующей дегенерации протеогликанов матрикса.  [22]. Глюкозамин также подавляет аггреканазу за счет подавления глюкофосфатидилиноситол-связанных белков. Также глюкозамин подавляет воспалительные процессы, вносящие вклад в дегенерацию хряща.

Хондроитин сульфат.

Хондроитин сульфат это один из глюкозаминглюканов естественного происхождения состоящий из чередующихся мономеров D-глукуроновой кислоты и мономеров N-ацетил-D-галактозамина. Это соединение является важным компонентом внеклеточного матрикса. Как уже было сказано выше, хондроитин сульфат  — это один из основных компонентов аггрекана, и его отрицательный заряд вносит вклад в удержание в хрящевой ткани воды и поддержание эластичности. Хондроитин сульфат легко извлекается из хрящевой ткани животных и хорошо включается в диету. Клинические эффекты хондроитин сульфата настолько хорошо изучены, что Европейская Лига Противодействия Ревматизму (EULAR) дала его препаратам высшие оценки и рекомендовала к использованию хондроитин сульфата для лечения остеоартрита колена у человека. [23].  Хондроитин сульфат влияет как на симптомы остеоартрита, такие как боль и воспаление, так и на структуру хряща и протекание в нем заболевания, подавляя патологические изменения и замедляя усугубление состояния.  [24] [25].  Метаанализ клинических исследований хондроитин сульфата демонстрирует его высокую биобезопасность для использования в препаратах, не обнаружено осложнений ни при долгосрочном, ни при краткосрочном их применении. [26] Многие клинические тесты исследовали совместное действие хондроитин сульфата с глюкозамином. [27],[28] Результаты подобных исследований подтверждают способность этих соединений взаимно увеличивать эффективность друг друга.

В исследовании на людях, показана способность хондроитин сульфата стимулировать продукцию гиалуроновой кислоты, что благотворно влияет на здоровье хрящевой ткани и регулирует вязкость синовиальной жидкости. [29]. Также было показано, что хондроитин сульфат стимулирует общий метаболизм хондроцитов, что также опосредованно повышает синтез структурных элементов хряща. Также хондроитин сульфат ингибирует ферменты, такие как эластаза и гилауронидаза, высокие уровни которых можно найти в синовиальной жидкости больных ревматическими заболеваниями.

Патология хряща.

Новые исследования показывают, что многие дегенеративные заболевания хрящевой ткани связаны с воспалительными процессами [30]. Многие медиаторы воспаления экспрессируются в хряще и синовиальной жидкости при  различных стадиях остеоартрита. Исследования также показывают, что медиаторы и ядерные факторы транскрипции, ассоциированные с воспалительным каскадом реакций, имеют более высокие уровни в случаях раннего остеоартрита по сравнению с более поздними формами.

Также показано, что заболевания хряща коррелируют с уровнями реактивных форм кислорода. [31].

Физические травмы суставов также, как показано, способны запускать активацию многих генов, в том числе ассоциированных с воспалением специфических протеиназ деградации вещества внеклеточного матрикса хряща и факторов стрессорного ответа. [32] Дегенерация вещества хряща ведет к накоплению фрагментов фибронектина, которые можно обнаружить в синовиальной жидкости после травм. Было показано, что эти фрагменты также способны стимулировать экспрессию цитокинов и хемокинов каскада воспалительного процесса (таких как IL-8, IL6, или IL-1), что способно более усугубить деградацию хряща. [33].

Вне зависимости от источника, медиаторы воспалительного процесса демонстрируют способность активировать специфические аггреканазы, разрушающие молекулы аггреканов и нарушающие их функцию в хряще. [34]  Метаболические процессы, связанные с дегенерацией белка, могут быть модулированы включением в диету терапевтических добавок и хондропротекторов.

Добавки и хондропротекторы.

Примерами активных соединений, демонстрирующих эффективность в оздоровлении хрящевой ткани, могут служить:

— Описанные выше глюкозамин и хондроитин сульфат, омега-3 ненасыщенные жирные кислоты, различные витамины и минералы. В дополнение к стимуляции метаболизма и регенерации, многие из подобных соединений могут иметь эффект на воспалительный процесс и окситативный стресс. Поскольку большая часть этих веществ является компонентами натуральных пищевых продуктов, они демонстрируют высокую степень биобезопасности и не имеют серьезных побочных эффектов при длительном применении.

— Комбинация глюкозамина и хондроитин сульфата способна ингибировать воспалительный процесс, индуцируемый интерлейкином 1 в эксплантах хряща. Это подавляет синтез сигнальных молекул PGE2, ответственных за клеточную смерть хондроцитов  [35]

— Совместное действие глюкозамина и хондроитин сульфата также демонстрирует антиоксидантный эффект, что также косвенно подавляет воспалительный процесс и снижает содержание активных форм кислорода в синовиальной жидкости. [36] Это одно из обьяснений наблюдаемой способности подавлять механизмы, вызывающие клеточную смерть хондроцитов в связи с окситативным стрессом. В контраст к этому, гиалуроновая кислота демонстрирует очень слабые противовоспалительные и противоапаптозные эффекты.

Витамины и минералы.

Многие витамины известны своими антиоксидантными эффектами. Обычно свободные формы кислорода контролируются собственными защитными механизмами организма, такими, как пероксидаза или каталаза. В случае же патологий,  растущие уровни активных форм кислорода способны возрастать, и их молекулы накапливаться в тканях. Патологии хряща практически всегда коррелируют с накоплением активных форм кислорода в них. [37],[38] Активные формы кислорода в силу своей высокой неспецифической реактивности вызывают повреждение и дегенерацию матрикса хряща и усугубление воспалительного процесса.  [39], [40]

Витамин C имеет основной эффект в качестве кофермента при синтезе коллагеновых волокон и в меньшей степени аггрекана. Тем не менее, показано, что он обладает значительным антиоксидантным эффектом [41] Исследование на животных показало, что препараты витамина C сами по себе способны улучшать здоровье хряща коленного сустава. [42]. Подобные результаты также были продемонстрированы для витамина E, имеющего широко изученный антиоксидантный эффект. Также витамин E демонстрирует способность стимулировать размножение и созревание хондроцитов. Клиническое исследование на людях показало эффективность препаратов витамина E в снижении болевых ощущений у больных остеоартритом. [43]

Селен, цинк и медь — это минералы обладающие общим антиоксидантным эффектом, как элементы антиоксидантных ферментов. [44]

Марганец это компонент ферментов гликозил- и ксилозилтрансфераз, опосредованно отвечающих за синтез глюкозаминогликанов. Также марганец вовлечен в сшивку коллагеновых волокон и ингибирует ферменты, дегенерирующие эластиновые волокна. [45]

Важным фактором в синтезе хондроитин сульфата и кератин сульфата, а также высокомолекулярных протеогликанов, является наличие доступной серы. Организм получает большую часть биогенной серы из серосодержащих аминокислот цистеина и метионина. Дополнительные источники серы способны стимулировать формирование элементов внеклеточного матрикса хряща. Одним из органических соединений серы, способным влиять на баланс серы в метаболизме хряща, является метилсульфонилметан (MSM). Это соединение показало положительные результаты в компенсации повреждений хряща, связанных с физическим стрессом суставов в исследовании на людях. [46]

Важным элементом для формирования волокон коллагена, входящих в состав многих форм внеклеточного матрикса, и в частности хряща, является кремний. [47] Биофильные формы кремния имеют большой потенциал в качестве соединений, предотвращающих патологии хряща.

Омега-3 ненасыщенные жирные кислоты также демонстрируют эффекты, сходные с таковыми у хондропротекторов.  Они известны своими противовоспалительными эффектами, известно их клиническое использование в лечении ревматоидного артрита у людей  [48].  In vitro исследования показали, что Омега-3 ненасыщенные жирные кислоты повышают синтез коллагеновых волокон и понижают медиаторы воспаления. Омега-3 ненасыщенные жирные кислоты также демонстрируют способность подавлять активность аггреканаз и коллагеназ и некоторых других ферментов деградации элементов внеклеточного матрикса [49]

Список литературы:

[1] Alice J. Sophia Fox, MSc, Asheesh Bedi, MD,† and Scott A. Rodeo, MD. The Basic Science of Articular Cartilage: Structure, Composition, and Function. SPORTS HEALTH. vol. 1 • no. 6 p. 461- 468.

[2] Karamanos, N. K. (2016). «Extracellular matrix structure». Advanced Drug Delivery Reviews. 97: 4–27

[3] Alberts B, Bray D, Hopin K, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P (2004). «Tissues and Cancer». Essential cell biology. New York and London: Garland Science. 978-0-8153-3481-1.

[4] Wertheim KY, Roose T (April 2017). «A mathematical model of lymphangiogenesis in a zebrafish embryo». Bulletin of Mathematical Biology. 79 (4): 693–737.

[5] Liotta LA, Tryggvason K, Garbisa S, Hart I, Foltz CM, Shafie S (1980). «Metastatic potential correlates with enzymatic degradation of basement membrane collagen». Nature. 284 (5751): 67–68.

[6] Provenzano PP, Inman DR, Eliceiri KW, Keely PJ (2009). «Matrix density-induced mechanoregulation of breast cell phenotype, signaling and gene expression through a FAK-ERK linkage». Oncogene. 28 (49): 4326–4343.

[7] Hemanth Akkiraju and Anja Nohe. Role of Chondrocytes in Cartilage Formation, Progression of Osteoarthritis and Cartilage Regeneration. J Dev Biol. 2015 December ; 3(4): 177–192.

[8] F. Eckstein, M. Hudelmaier, and R. Putz, “The effects of exercise on human articular cartilage,” Journal of Anatomy, vol. 208, no. 4, pp. 491–512, 2006.

[9] A. M. Bhosale and J. B. Richardson, “Articular cartilage: structure, injuries and review of management,” British Medical Bulletin, vol. 87, no. 1, pp. 77–95, 2008.

[10] E. B. Hunziker, T. M. Quinn, and H. J. H¨auselmann, “Quantitative structural organization of normal adult human articular cartilage,” Osteoarthritis and Cartilage, vol. 10, no.7, pp. 564–572, 2002.

[11] I.M.Khan, S. J. Gilbert, S. K. Singhrao, V. C. Duance, and C.W. Archer, “Cartilage integration: evaluation of the reasons for failure of integration during cartilage repair. A review,

”European Cells and Materials, vol. 16, pp. 26–39, 2008.

[12] J. Martel-Pelletier, C. Boileau, J. P. Pelletier, and P. J. Roughley, “Cartilage in normal and osteoarthritis conditions,” Best Practice and Research: Clinical Rheumatology, vol. 22, no. 2,

[13] E. C. Huskisson, “Glucosamine and chondroitin for osteoarthritis,” Journal of International Medical Research, vol. 36, no. 6, pp. 1161–1179, 2008.

[14] S. Dahmer and R. M. Schiller, “Glucosamine,” American Family Physician, vol. 78, no. 4, pp. 471–476, 2008.

[15] T. E. McAlindon, M. P. LaValley, J. P. Gulin, and D. T.Felson, “Glucosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis: a systematic quality assessment and metaanalysis,”

Journal of the American Medical Association, vol. 283, no. 11, pp. 1469–1475, 2000.

[16] J. A. Block, T. R. Oegema, J. D. Sandy, and A. Plaas, “The effects of oral glucosamine on joint health: is a change in research approach needed?” Osteoarthritis and Cartilage, vol.

18, no. 1, pp. 5–11, 2010.

[17] S. Laverty, J. D. Sandy, C. Celeste, P. Vachon, J. F. Marier, and A. H. Plaas, “Synovial fluid levels and serum pharmacokinetics in a large animal model following treatment with

oral glucosamine at clinically relevant doses,” Arthritis & Rheumatism, vol. 52, no. 1, pp. 181–191, 2005.

[18] L. Lippiello, “Collagen synthesis in tenocytes, ligament cells and chondrocytes exposed to a combination of glucosamine HCl and chondroitin sulfate,” Evidence-Based Complementary

and AlternativeMedicine, vol. 4, no. 2, pp. 219–224, 2007.

[19] E. J. Uitterlinden, J. L. Koevoet, C. F. Verkoelen et al., “Glucosamine increases hyaluronic acid production in human osteoarthritic synovium explants,” BMCMusculoskeletal Disorders,

vol. 9, article 120, 2008.

[20] M. L. Tiku, H. Narla, M. Jain, and P. Yalamanchili, “Glucosamine prevents in vitro collagen degradation in chondrocytes by inhibiting advanced lipoxidation reactions

and protein oxidation,” Arthritis Research & Therapy, vol. 9, no. 4, article R76, 2007.

[21] J. Martel-Pelletier, C. Boileau, J. P. Pelletier, and P. J. Roughley, “Cartilage in normal and osteoarthritis conditions,” Best Practice and Research: Clinical Rheumatology, vol. 22, no. 2,

2008. 351–384, 2008.

[22] G. R. Dodge and S. A. Jimenez, “Glucosamine sulfate modulates the levels of aggrecan and matrix metalloproteinase-3 synthesized by cultured human osteoarthritis articular chondrocytes,

” Osteoarthritis and Cartilage, vol. 11, no. 6, pp.424–432, 2003.

[23] K. M. Jordan, N. K. Arden, M. Doherty et al., “EULAR Recommendations 2003: an еvidence based approach to the management of knee osteoarthritis: report of a task force of the standing committee for international clinical studies including therapeutic trials (ESCISIT),

” Annals of the Rheumatic Diseases, vol. 62, no. 12, pp. 1145–1155, 2003.

[24] D. Uebelhart, “Clinical review of chondroitin sulfate in osteoarthritis,” Osteoarthritis and Cartilage, vol. 16, no. 3, pp.S19–S21, 2008.

[25] D. Uebelhart, E. J. Thonar, P. D. Delmas, A. Chantraine, and E. Vignon, “Effects of oral chondroitin sulfate on the progression of knee osteoarthritis: a pilot study,” Osteoarthritis and

Cartilage, vol. 6, pp. 39–46, 1998.

[26] J. N. Hathcock and A. Shao, “Risk assessment for glucosamine and chondroitin sulfate,

”Regulatory Toxicology and Pharmacology, vol. 47, no. 1, pp. 78–83, 2007.

[27] A. D. Sawitzke, H. Shi, M. F. Finco et al., “The effect of glucosamine and/or chondroitin sulfate on the progression of knee osteoarthritis: a report from the glucosamine/chondroitin arthritis intervention trial,” Arthritis & Rheumatism, vol. 58, no. 10, pp. 3183–3191, 2008.

[28] M. C. Hochberg and D. O. Clegg, “Potential effects of chondroitin sulfate on joint swelling: a GAIT report,”Osteoarthritis and Cartilage, vol. 16, supplement 3, pp. S22–S24, 2008.

[29] M. David-Raoudi, B. Deschrevel, S. Leclercq et al., “Chondroitin sulfate increases hyaluronan production by human synoviocytes through differential regulation of hyaluronan

synthases: role of p38 and Akt,” Arthritis & Rheumatism, vol. 60, no. 3, pp. 760–770, 2009.

[30] ] M. J. Benito, D. J. Veale, O. FitzGerald, W. B. van den Berg, and B. Bresnihan, “Synovial tissue inflammation in early and late osteoarthritis,” Annals of the Rheumatic Diseases, vol. 64,

2005. 9, pp. 1263–1267, 2005.

[31] K. M. Surapaneni and G. Venkataramana, “Status of lipid peroxidation, glutathione, ascorbic acid, vitamin E and antioxidant enzymes in patients with osteoarthritis,” Indian

Journal of Medical Sciences, vol. 61, no. 1, pp. 9–14, 2007.

[32] M. B. Goldring and S. R. Goldring, “Osteoarthritis,” Journal of Cellular Physiology, vol. 213, no. 3, pp. 626–634, 2007.

[33] J. I. Pulai, H. Chen, H. J. Im et al., “NF-kappa B mediates the stimulation of cytokine and chemokine expression by human articular chondrocytes in response to fibronectin fragments,

”Journal of Immunology, vol. 174, no. 9, pp. 5781–5788, 2005.

[34] A. J. Fosang, F. M. Rogerson, C. J. East, and H. Stanton, “ADAMTS-5: the story so far,” European Cells & Materials, vol. 15, pp. 11–26, 2008.

[35] ] P. S. Chan, J. P. Caron, G. J. Rosa, and M. W. Orth, “Glucosamine and chondroitin sulfate regulate gene expression and synthesis of nitric oxide and prostaglandin E2 in articular

cartilage explants,” Osteoarthritis and Cartilage, vol. 13, no. 5,pp. 387–394, 2005.

[36] G. M. Campo, A. Avenoso, S. Campo et al., “Glycosaminoglycansmodulate inflammation and apoptosis in LPS-treated chondrocytes,” Journal of Cellular Biochemistry, vol. 106, no.

1, pp. 83–92, 2009.

[37] ] F. Iannone and G. Lapadula, “Obesity and inflammation—targets for OA therapy,

” Current Drug Targets, vol. 11, no. 5, pp. 586–598, 2010.

[38] Y. E. Henrotin, P. Bruckner, and J. P. Pujol, “The role of reactive oxygen species in homeostasis and degradation of cartilage,” Osteoarthritis and Cartilage, vol. 11, no. 10, pp. 747–755, 2003.

[39] ] K. M. Surapaneni and G. Venkataramana, “Status of lipid peroxidation, glutathione, ascorbic acid, vitamin E and antioxidant enzymes in patients with osteoarthritis,” Indian Journal of Medical Sciences, vol. 61, no. 1, pp. 9–14, 2007. [40] H. I. Roach, “The complex pathology of osteoarthritis: even mitochondria are involved,

”Arthritis & Rheumatism, vol. 58, no. 8, pp. 2217–2218, 2008.

[41] A. G. Clark, A. L. Rohrbaugh, I. Otterness, and V. B. Kraus, “The effects of ascorbic acid on cartilage metabolism in guinea pig articular cartilage explants,” Matrix Biology, vol. 21, no. 2, pp. 175–184, 2002.

[42] Y. Z. Fang, S. Yang, and G. Wu, “Free radicals, antioxidants, and nutrition,” Nutrition, vol. 18, no. 10, pp. 872–879, 2002.

[43] Y. Wang, L. F. Prentice, L. Vitetta, A. E. Wluka, and F. M. Cicuttini, “The effect of nutritional supplements on osteoarthritis,” Alternative Medicine Review, vol. 9, no. 3, pp. 275–296, 2004.

[44] S. Sasaki, H. Iwata, N. Ishiguro, O. Habuchi, and T. Miura, “Low-selenium diet, bone, and articular cartilage in rats,” Nutrition, vol. 10, no. 6, pp. 538–543, 1994.

[45] H. Murad and P. Tabibian, “The effect of an oral supplement containing glucosamine, amino acids, minerals, and antioxidants on cutaneous aging: a preliminary study,” The Journal

of Dermatological Treatment, vol. 12, no. 1, pp. 47–51, 2001.

[46] Barmaki S., Bohlooli S., Khoshkhahesh F., Nakhostin-Roohi B. Effect of methylsulfonylmethane supplementation on exercise — Induced muscle damage and total antioxidant capacity. The Journal of Sports Medicine and Physical Fitness 2012 April52:170-4

[47]Lidiane Advincula de Araújo, Flavia Addor, and Patrícia Maria Berardo Gonçalves Maia Campos. Use of silicon for skin and hair care: an approach of chemical forms available and efficacy. An Bras Dermatol. 2016 May-Jun; 91(3): 331–335.

[48]  B. Galarraga, M. Ho, H. M. Youssef et al., “Cod liver oil (n-3 fatty acids) as an non-steroidal anti-inflammatory drug sparing agent in rheumatoid arthritis,” Rheumatology, vol. 47, no. 5, pp. 665–669, 2008.

[49] C. L. Curtis, S. G. Rees, C. B. Little et al., “Pathologic indicators of degradation and inflammation in human osteoarthritic cartilage are abrogated by exposure to n-3 fatty acids,” Arthritis & Rheumatism, vol. 46, no. 6, pp. 1544–1553, 2002.